Κυστική ίνωση: Πώς κληρονομείται και πώς εκδηλώνεται

Η κυστική ίνωση είναι το συχνότερο κληρονομικό νόσημα στους καυκάσιους πληθυσμούς. Στη χώρα μας είναι το δεύτερο συχνότερο κληρονομικό νόσημα μετά τη Μεσογειακή Αναιμία, με συχνότητα φορέων 4-5%. Με βάση τη συχνότητα αυτή εκτιμάται ότι περίπου 1 στα 2.000-2.500 παιδιά γεννιούνται με κυστική ίνωση και συνολικά 50-60 παιδιά το χρόνο στην Ελλάδα (1 παιδί ανά εβδομάδα περίπου). Ο αριθμός αυτός ευτυχώς σήμερα είναι αρκετά μικρότερος λόγω του προγράμματος πρόληψης που έχει εφαρμοστεί στη χώρα μας τα τελευταία χρόνια.

Πού οφείλεται;

Πρόκειται για ένα υπολειπόμενο κληρονομικό νόσημα, δηλαδή απαιτείται η ύπαρξη δύο γονέων-φορέων της νόσου. Για το λόγο αυτό, συστήνεται σε όλα τα ζευγάρια ο πλήρης έλεγχος του υπεύθυνου γονιδίου (CFTR) πριν ή κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της κύησης.

Το γονίδιο CFTR είναι υπεύθυνο για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης (CFTR – Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), η οποία έχει ρυθμιστικό ρόλο στη διαμεμβρανική αγωγιμότητα των ηλεκτρολυτών. Η απουσία της λειτουργικής πρωτεΐνης CFTR στην κυτταρική μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων έχει σαν αποτέλεσμα την παραγωγή ιδρώτα με υψηλή περιεκτικότητα σε νάτριο και χλώριο (που συνδέεται με κίνδυνο υπονατριαιμικής αφυδάτωσης) και την αυξημένη γλοιότητα των εκκρίσεων των εξωκρινών αδένων. Όσον αφορά στο αναπνευστικό σύστημα, οι εκκρίσεις αποξηραίνονται, δημιουργούνται βύσματα βλέννης στους βρόγχους που οδηγούν σε στάση, απόφραξη και αναπνευστικές λοιμώξεις.

Αξίζει να σημειωθεί ότι έχουν περιγραφεί περισσότερες από 2000 διαφορετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR που μπορεί να οδηγήσουν στην εμφάνιση συμπτωμάτων. Η συχνότητα και το είδος των μεταλλάξεων έχουν σαφή πληθυσμιακή και γεωγραφική κατανομή.  Για παράδειγμα, στις περισσότερες χώρες της Βόρειας Ευρώπης ανιχνεύεται κυρίως μια μετάλλαξη, η  p.F508del, σε ποσοστά που αγγίζουν το 70%-80, ενώ στις Νοτιοευρωπαϊκές χώρες το αντίστοιχο ποσοστό κυμαίνεται στο 30-54%. Ειδικότερα στην Ελλάδα, έχουν ανιχνευθεί περισσότερες από 180 μεταλλάξεις υπεύθυνες για το νόσημα.

Κλινική εικόνα & Συμπτώματα

Πρόκειται για μια νόσο που επηρεάζει ποικιλοτρόπως τον οργανισμό και εκδηλώνεται με προβλήματα στο αναπνευστικό σύστημα, στο πεπτικό και στους ιδρωτοποιούς αδένες. Υπάρχει μεγάλη ποικιλία στην εμφάνιση και στη βαρύτητα των προβλημάτων στους ασθενείς. Το κύριο χαρακτηριστικό της νόσου είναι η δυσλειτουργία των εξωκρινών αδένων, η οποία ευθύνεται για το ευρύ φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων και επιπλοκών της.

Άτυπες μορφές της νόσου περιλαμβάνουν την ανδρική στειρότητα, λόγω αμφοτερόπλευρης απουσίας του σπερματικού πόρου, τη χρόνια παγκρεατίτιδα, ορισμένες μορφές βρογχιεκτασιών, καθώς και χρόνιες πνευμονοπάθειες αδιευκρίνιστης αιτιολογίας.

Κρίσιμες για την πορεία των ασθενών θεωρούνται οι επιπλοκές του αναπνευστικού συστήματος που καταστρέφουν με την πάροδο του χρόνου τον πνευμονικό ιστό, έχοντας και το συντριπτικά μεγαλύτερο ποσοστό μεταξύ των αιτίων θνησιμότητας της νόσου.

Από τα παραπάνω καθίσταται σαφής η σημασία της πρόληψης της νόσου και συνακόλουθα η μείωση της επίπτωσής της στο γενικό πληθυσμό, γεγονός που προϋποθέτει την έγκαιρη ανακάλυψη των φορέων και την προγεννητική διάγνωση.

Γιατί είναι απαραίτητος ο μοριακός έλεγχος;

Για την κυστική ίνωση δεν υπάρχει κάποιος βιοχημικός δείκτης για τον εντοπισμό και την αποκάλυψη των φορέων. Για το λόγο αυτό απαιτείται ο μοριακός έλεγχος.

Έλεγχος θα πρέπει να προσφέρεται σε ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως μέλη οικογενειών με πάσχοντα από κυστική ίνωση, έμβρυα με υπερηχογένεια εντέρου, σύντροφοι φορέων και ασθενών και άνδρες με στειρότητα λόγω απουσίας του σπερματικού πόρου, αποφρακτική αζωοσπερμία και ολιγοσπερμία.

Στα άτομα αυτά, η ύπαρξη κυστικής ίνωσης σε ετερόζυγη τουλάχιστον μορφή υπολογίζεται σε ποσοστό που κυμαίνεται από 30-70%.

Μετά την απλοποίηση του μοριακού ελέγχου και τη μείωση του κόστους, ο προληπτικός έλεγχος συστήνεται σήμερα σε όλα τα ζευγάρια πριν ή κατά τη διάρκεια της πρώτης κύησης για την αποφυγή γέννησης άρρωστου παιδιού με κυστική ίνωση.

Πώς κληρονομείται

Στις γραμμές που ακολουθούν, αναφέρονται οι περιπτώσεις και οι πιθανότητες να είναι κάποιος πάσχων, φορέας ή να μην φέρει κάποια μετάλλαξη του γονιδίου CFTR:

Όταν ένας γονέας είναι φορέας ενός γονιδίου με μετάλλαξη μπορεί να μεταβιβάσει είτε το φυσιολογικό (πιθανότητα 50%), είτε το μεταλλαγμένο μη-λειτουργικό γονίδιο (πιθανότητα 50%) στο παιδί του με τυχαίο τρόπο.

Όταν και οι δύο γονείς είναι φορείς, υπάρχει πιθανότητα: α. 25% να αποκτήσουν παιδί που να έχει κληρονομήσει και τα δύο μη-λειτουργικά γονίδια, με αποτέλεσμα να εμφανίζει την νόσο, β. 50% να αποκτήσουν παιδί που να έχει κληρονομήσει ένα μεταλλαγμένο και ένα φυσιολογικό γονίδιο, με αποτέλεσμα να είναι φορέας και γ. 25% να αποκτήσουν παιδί που να έχει κληρονομήσει και τα δύο λειτουργικά γονίδια, με αποτέλεσμα να μην είναι φορέας.

Τα ποσοστά ισχύουν σε κάθε εγκυμοσύνη, ανεξαρτήτως του φύλου του παιδιού.

Εάν ο ένας γονέας νοσεί και ο άλλος είναι φορέας, τότε σε κάθε εγκυμοσύνη υπάρχει πιθανότητα 50% το παιδί να είναι φορέας και πιθανότητα 50% να νοσεί.

Εάν ο ένας γονέας νοσεί και ο άλλος δεν είναι φορέας, τότε όλα τα παιδιά θα είναι φορείς. Όταν ο ένας γονέας είναι φορέας και ο άλλος αρνητικός για το σύνολο των μεταλλάξεων, η πιθανότητα να αποκτήσουν παιδί που πάσχει ανέρχεται στο 1/2300 (0.04%).

Αντιμετώπιση

Η θεραπεία της κυστικής ίνωσης παραμένει καθαρά συμπτωματική και εστιάζει στη ρευστοποίηση των βρογχικών εκκρίσεων, στη χορήγηση αντιβιοτικών για τις λοιμώξεις του αναπνευστικού, στην θεραπεία υποκατάστασης της λειτουργίας του παγκρέατος και στην χορήγηση βιταμινών και θερμιδικών συμπληρωμάτων για την αντιμετώπιση των προβλημάτων θρέψης.

Η πρόγνωση της νόσου έχει βελτιωθεί σημαντικά με τις νεότερες αποτελεσματικές θεραπείες που στοχεύουν στην αντιμετώπιση της νόσου και όχι στις επιπλοκές και στα συμπτώματά της. Έτσι, ενώ αρχικά η νόσος θεωρείτο νόσημα της παιδικής ηλικίας (οι ασθενείς κατέληγαν πριν ή λίγο μετά την ενηλικίωση), πλέον το προσδόκιμο ζωής αυτού του εξαιρετικά σοβαρού νοσήματος αγγίζει και σε πολλές περιπτώσεις ξεπερνά τα 50 έτη, ενώ αναμένεται να αυξηθεί ακόμη περισσότερο τα επόμενα χρόνια.

Ωστόσο, απαραίτητη προϋπόθεση για να επωφεληθούν όσο το δυνατόν περισσότεροι ασθενείς από τις νέες θεραπείες, είναι η διεξαγωγή του μοριακού ελέγχου, ώστε να ταυτοποιηθούν οι μεταλλάξεις που φέρουν και να καθοριστεί ανάλογα το θεραπευτικό σχήμα που θα ακολουθηθεί.

Eυχαριστούμε θερμά για τις επιστημονικές πληροφορίες τον κ.  Εμμανουήλ Καναβάκη, ΜD, Ομότιμο Καθηγητή Παιδιατρικής – Ιατρικής Γενετικής, ΕΚΠΑ, τον κ. Λέανδρο Λάζαρο, PhD, Μοριακό Γενετιστή – Κλινικό Εμβρυολόγο και την κ. Δανάη Παλαιολόγου, MSc, PhD, Μοριακό Βιολόγο – Γενετίστρια.

Για περισσότερες πληροφορίες επισκεφθείτε το GENESIS GENOMA LAB στο genlab.gr .