Γονιδιακός έλεγχος & νέα φάρμακα για ασθενείς με καρκίνο ωοθηκών

Ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών αποτελεί μια σπάνια όμως «ύπουλη» νόσο, η οποία συνήθως διαγιγνώσκεται σε προχωρημένο στάδιο και συχνά υποτροπιάζει.

Εντούτοις, η βελτίωση των μεθόδων διάγνωσης, μοριακής ταυτοποίησης και στρατηγικών αντιμετώπισης από εξειδικευμένες θεραπευτικές ομάδες έχει βελτιώσει αισθητά την πρόγνωση αυτής της νόσου με εξαιρετικά αποτελέσματα.

«Κλειδί»
στην αντιμετώπιση των ασθενών, η
εξατομικευμένη θεραπεία

Η
σύγχρονη τάση στην αντιμετώπιση των
κακοηθειών είναι η εξατομίκευση της
θεραπείας, προκειμένου αυτή να
προσαρμόζεται στα ειδικά χαρακτηριστικά
της νόσου της κάθε ασθενούς ξεχωριστά.

Για
τη χάραξη της θεραπευτικής στρατηγικής
λαμβάνονται υπόψιν ο ιστολογικός τύπος,
το φορτίο και το στάδιο της νόσου, το
αποτέλεσμα της χειρουργικής επέμβασης,
τα συμπτώματα της ασθενούς, η πιθανή
συννοσηρότητα και η γενική κλινική
κατάσταση, αλλά και η μοριακή ταυτότητα
του όγκου που προσδιορίζεται μέσω
γονιδιακής εξέτασης.

Είναι
κομβικής σημασίας αυτές οι αποφάσεις
να λαμβάνονται στο πλαίσιο Ογκολογικού
Συμβουλίου που αποτελείται από
εξειδικευμένες θεραπευτικές ομάδες σε
Κέντρα με αντίστοιχη εμπειρία στην
αντιμετώπιση αυτής της νόσου.

Νέα φάρμακα για τους ασθενείς

Οι 
PARP
αναστολείς είναι τα νέα φάρμακα στη
θεραπευτική μας φαρέτρα. Οι γνωστότεροι
PARP
αναστολείς είναι το Olaparib,
το Niraparib,
το Rucaparib,
το Veliparib,
το Talazoparib
κ.ά. Διατίθενται υπό μορφή χαπιών και
έχουν ικανοποιητικό προφίλ ασφαλείας
με παρενέργειες συνήθως καλά διαχειρίσιμες
από τους ασθενείς. Ήδη στη χώρα μας
χρησιμοποιούνται και παρέχονται από
τον Ε.Ο.Π.Υ.Υ. με συγκεκριμένες προϋποθέσεις
και κριτήρια το Olaparib
και το Niraparib
με εξαιρετικά αποτελέσματα.

Γονιδιακός έλεγχος & PARP αναστολείς

Α. Ανίχνευση BRCA μετάλλαξης σε υγιείς γυναίκες

Μετά
από πολυετή έρευνα αναγνωρίστηκαν δύο
κυρίαρχα γονίδια, τo
BRCA1
και BRCA2,
που όταν φέρουν βλάβη καθιστούν ευάλωτο
το άτομο που φέρει αυτή τη βλάβη στο να
αναπτύξει κάποια στιγμή στη ζωή του
καρκίνο ωοθηκών, μαστού ή/και άλλων
οργάνων.

Συνεπώς,
για τις υγιείς γυναίκες με κληρονομικό
ιστορικό θετικό για τις παραπάνω νόσους
συστήνεται γενετική συμβουλευτική,
προκειμένου να υποβληθούν σε γονιδιακό
έλεγχο, ο οποίος διενεργείται με εξέταση
αίματος (ή σιέλου σε κάποια κέντρα). Αυτή
είναι μια απολύτως χρήσιμη πληροφορία
για την υγιή γυναίκα που είναι φορέας
της μετάλλαξης, ώστε να λάβει συγκεκριμένες
οδηγίες για την πρόληψη εμφάνισης
καρκίνου σχετιζόμενου με τις παραπάνω
γονιδιακές βλάβες. Η πληροφορία αυτή
είναι εξίσου χρήσιμη και για τους άμεσους
εξ αίματος συγγενείς, εφόσον η πιθανότητα
για κάθε 1^ου βαθμού
συγγενή να φέρει τη μετάλλαξη είναι
50%.

Β. Κληρονομικός καρκίνος ωοθηκών & PARP αναστολείς

Για
τις γυναίκες που διαγνώστηκαν με
επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών, η ύπαρξη
BRCA
μετάλλαξης αποτελεί και θεραπευτική
ευκαιρία. Συγκεκριμένα, τα BRCA
γονίδια είναι υπεύθυνα για να αναγνωρίζουν
και να επιδιορθώνουν βλάβες του DNA
μέσω ενός μηχανισμού που ονομάζεται
ομόλογος ανασυνδυασμός, τον οποίο και
ελέγχουν. Τον ομόλογο ανασυνδυασμό
χρησιμοποιούν τόσο τα φυσιολογικά όσο
και τα καρκινικά κύτταρα για να διορθώνουν
τις βλάβες του DNA
τους. Ο θεραπευτικός στόχος είναι το
καρκινικό κύτταρο να μην καταφέρει να
επιδιορθώσει τις βλάβες του και να
θανατωθεί, διαδικασία που διευκολύνεται
μέσω σφάλματος στον ομόλογο ανασυνδυασμό.

Κληρονομικές
μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1
& 2 ανευρίσκονται στο 15-20% των ασθενών
με επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών. Ειδικά
για τις ασθενείς με διάγνωση ορώδους
καρκίνου χαμηλής διαφοροποίησης το
ποσοστό είναι πολύ υψηλότερο. Οι
μεταλλάξεις αυτές αποτελούν την
κερκόπορτα του καρκινικού κυττάρου
δεδομένου ότι νέα φάρμακα που ονομάζονται
PARP
αναστολείς εμποδίζουν την επιδιόρθωση
βλαβών του DNA
του ίδιου του καρκίνου, με αποτέλεσμα
την απόπτωσή του.

Γ. Μη κληρονομικός καρκίνος ωοθηκών & PARP αναστολείς

Ο
μη κληρονομικός (σποραδικός) καρκίνος
ωοθηκών είναι σαφώς συχνότερος. Στις
περιπτώσεις ασθενών με σποραδικό καρκίνο
ο γονιδιακός έλεγχος στο αίμα είναι
αρνητικός, εντούτοις υπάρχει πιθανότητα
ανεύρεσης BRCA
μετάλλαξης στο καρκινικό κύτταρο. Αυτές
οι μεταλλάξεις είναι σπανιότερες και
αφορούν λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων
ασθενών με καρκίνο ωοθηκών. Όμως οι PARP
αναστολείς παραμένουν εξίσου
αποτελεσματικοί και στις σποραδικές
περιπτώσεις. Με άλλα λόγια, το καρκινικό
κύτταρο δεν μπορεί να αναγνωρίσει αν
το σφάλμα στο DNA
του είναι εγγενές (κληρονομικής
αιτιολογίας) ή προέκυψε, ενώ παραμένει
εξίσου ευάλωτο στον PARP
αναστολέα, εφόσον φέρει τη σφραγίδα της
BRCA
μετάλλαξης.

Δ. Μεμονωμένες μεταλλάξεις & PARP αναστολείς

Μέσω
της κλινικής παρατήρησης διαπιστώθηκε
ότι οι PARP
αναστολείς παρέμεναν αποτελεσματικά
φάρμακα ακόμη και σε περιπτώσεις ασθενών
με αρνητικό γονιδιακό έλεγχο για BRCA
μετάλλαξη (τόσο στον καρκινικό ιστό όσο
και στο αίμα). Αυτό το φαινόμενο αποδόθηκε
στο γεγονός ότι ο ομόλογος ανασυνδυασμός
δεν ελέγχεται μόνο από τα BRCA
γονίδια, αλλά και από μια σειρά άλλων
γονιδίων. Η έρευνα έδειξε ότι σφάλμα σε
κάποια από τα γονίδια που ελέγχουν τον
ομόλογο ανασυνδυασμό συνδέεται με
διαφόρου βαθμού ανταπόκριση στους PARP
αναστολείς. Με αυτό τον τρόπο αναγνωρίστηκε
ένα ακόμη πρόσθετο ποσοστό γυναικών
που ωφελείται από τα νέα αυτά φάρμακα.

Ε. Γονιδιακή αστάθεια & PARP αναστολείς

Η
σπουδαιότερη εξέλιξη της τελευταίας
τριετίας είναι αναγνώριση της γονιδιακής
αστάθειας ως προβλεπτικού δείκτη
ανταπόκρισης στους PARP
αναστολείς. Η διαπίστωση ότι η αναγνώριση
μεμονωμένων μεταλλάξεων ευνοεί μόνο
λίγες περιπτώσεις ασθενών και μάλιστα
με μεγάλο διαχειριστικό κόστος οδήγησε
στη δημιουργία πλατφορμών που μελετούν
τον βιολογικό αντίκτυπο όλων αυτών των
γονιδιακών βλαβών και όχι των μεμονωμένων
αιτιών που τον προκάλεσαν.

Τρέχουσες
κατευθυντήριες συστάσεις

Σε
πρακτικό επίπεδο, ιδανικά όλες οι
γυναίκες με νέα διάγνωση επιθηλιακού
καρκίνου ωοθηκών θα πρέπει να υποβάλλονται
σε γονιδιακό έλεγχο BRCA
μεταλλάξεων ή/και γονιδιακής αστάθειας
(GIS).

Η
σύσταση γονιδιακού ελέγχου κατά τη
διάγνωση αποτελεί κοινό τόπο όλων των
γνωστών επιστημονικών φορέων. Προφανώς
η εφαρμογή των συστάσεων διαφοροποιείται
ανά τον κόσμο ανάλογα με το εκάστοτε
σύστημα υγείας, τη δυνατότητα διενέργειας
της εξέτασης και τον τρόπο αποζημίωσής
της. Να σημειωθεί ότι ο ΕΟΠΥΥ συμβάλλει
στην κάλυψη του κόστους της κληρονομικής
μετάλλαξης BRCA
για ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο
ωοθηκών, όχι όμως και στον έλεγχο GIS.

Γράφει
ο
Δρ
Ιωάννης Σύριος
Παθολόγος
– Ογκολόγος
Επιστημονικός Συνεργάτης
ΥΓΕΙΑ