Ηπατοκυτταρικό Καρκίνωμα: Σύγχρονα δεδομένα και προοπτικές

Κάθε χρόνο, περισσότερα από 750.000 άτομα παγκοσμίως διαγιγνώσκονται με ΗΚΚ,1,2 με την πλειονότητα των περιπτώσεων στην Ασία και σχεδόν τα μισά από όλα τα περιστατικά στην Κίνα. 2,3 Στις ΗΠΑ, ο αριθμός των περιπτώσεων καρκίνου του ήπατος έχει υπέρ-τριπλασιαστεί από το 1980 και το ΗΚΚ αντιπροσωπεύει την ταχύτερα αυξανόμενη αιτία θανάτου, που σχετίζεται με καρκίνο, ενώ στην Ευρώπη, ο καρκίνος του ήπατος αυξάνεται επίσης, αντιπροσωπεύοντας περισσότερες από 80.000 διαγνώσεις και περίπου 77.000 θανάτους κάθε χρόνο.4-7 

Το ΗΚΚ αναπτύσσεται κυρίως σε άτομα με κίρρωση λόγω χρόνιας ηπατίτιδας (B ή C) ή κατανάλωσης αλκοόλ και συνήθως εμφανίζεται σε προχωρημένο στάδιο.1 Η πρόγνωση για το μη εξαιρέσιμο χειρουργικά ΗΚΚ παραμένει κακή, με λίγες συστηματικές θεραπευτικές επιλογές και ποσοστό επιβίωσης 1 έτους μικρότερο από 50% μετά τη διάγνωση.8

Παράγοντες κινδύνου – Πρόληψη

Τις τελευταίες δεκαετίες έχουν παρατηρηθεί κάποιες σημαντικές μεταβολές στην επιδημιολογία του ΗΚΚ. Τα προγράμματα εμβολιασμού έναντι του HBV έχουν εφαρμοστεί ευρέως σε χώρες σε όλο τον κόσμο και η εξάλειψη του HCV, μέσω της χρήσης άμεσα δρώντων αντιιικών φαρμάκων, είναι στόχος σε πολλά άλλα.

Ενώ οι όγκοι που προκαλούνται από τους ιούς (B ή C) σύντομα θα γίνουν λιγότερο συχνοί, η κίρρωση που σχετίζεται με το αλκοόλ είναι μια διαδεδομένη προ-νεοπλασματική κατάσταση με σταθερό επιπολασμό, όπως επίσης και η χρόνια λιπώδης νόσος του ήπατος/Μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, που σχετίζεται με το μεταβολικό σύνδρομο και είναι μια αυξανόμενη σε επιπολασμό αιτία του ΗΚΚ – ακόμη και απουσία κίρρωσης.

Ενώ η ανάγκη επιτήρησης είναι σαφής σε μια ασθένεια με πολύ υψηλά και παρόμοια ποσοστά επίπτωσης και θνησιμότητας, μόνο μια μειονότητα ασθενών που κινδυνεύουν τελικά επιτηρούνται σε προγράμματα. Οι καταγεγραμμένες βάσεις δεδομένων είναι το κλειδί για την επιτήρηση. Έχουν καταβληθεί ορισμένες σημαντικές προσπάθειες για τη βελτίωση της διαστρωμάτωσης του κινδύνου και του εξατομικευμένου ελέγχου στην ηπατίτιδα Β, αλλά και όλες οι άλλες αιτιολογίες του ΗΚΚ πρέπει να ακολουθήσουν αυτήν την πορεία. Η ανακάλυψη και η επιβεβαίωση των βέλτιστων βιοδεικτών στον ορό του αίματος των ασθενών, σίγουρα θα βοηθήσουν προς αυτή στην κατεύθυνση.

Παθογένεση – Κριτήρια απεικόνισης (ανταπόκρισης)

Μείζονες σύγχρονοι πρόοδοι της έρευνας αύξησαν την κατανόησή μας για την παθογένεση του ΗΚΚ. Αυτά τα νέα δεδομένα μας βοήθησαν να κατανοήσουμε τη πολύπλοκη σχέση μεταξύ γενετικών αλλαγών, περιβαλλοντικών επιδράσεων καθώς και κλινικών και παθολογο-ανατομικών χαρακτηριστικών, που ορίζουν σχετικά ομοιογενείς υποομάδες ταξινόμησης του ΗΚΚ. Η προϋπόθεση της λήψης βιοψιών στο πλαίσιο ερευνητικών πρωτοκόλλων διεπιστημονικών ομάδων που ασχολούνται ειδικά με την νόσο είναι πλέον επιτακτική λαμβάνοντας υπόψη την πολυπλοκότητα της νόσου και τον καταρράκτη των εξελίξεων στον τομέα της θεραπευτικής προσέγγισης. 9

Η αξιολόγηση της ανταπόκρισης στις τοπικο-περιοχικές θεραπείες καθορίστηκε για πρώτη φορά με τα κριτήρια EASL, που αποτελούν τα ευρωπαϊκά κριτήρια εκτίμησης των αποτελεσμάτων θεραπευτικών προσεγγίσεων σε αρχικά στάδια της νόσου. Είναι τα γνωστά κριτηρίων RECIST, που προσπαθούν να προσαρμοστούν στις ιδιαιτερότητες του HCC. Σήμερα, το mRECIST έχει γίνει το βασικό εργαλείο μέτρησης ακτινολογικών τελικών σημείων σε πρώιμα / ενδιάμεσα στάδια του HCC. 9

Θεραπευτικές επιλογές στα διάφορα στάδια της νόσου

Η ηπατική μεταμόσχευση έχει ως αποτέλεσμα τη χειρουργική αφαίρεση των όγκων (έως 3 εστιών) ΗΚΚ όταν υπάρχει μη επάρκεια λειτουργικού αποθεματικού ήπατος και αντενδείκνυται η ηπατεκτομή σε ένα κιρρωτικό ήπαρ. Ωστόσο, ο καιρός που η κίρρωση θεωρήθηκε σχεδόν απόλυτη αντένδειξη για ηπατεκτομή έχει παρέλθει. Τα χαμηλότερα ποσοστά νοσηρότητας, που σχετίζονται με τις λαπαροσκοπικές προσεγγίσεις και η εξατομικευμένη πρόγνωση βάσει στοιχείων του όγκου και της ποιότητας του μελλοντικού υπολείμματος του ήπατος, ο βαθμός της πυλαίας υπέρτασης και ο κίνδυνος υποτροπής του όγκου, έχουν αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο εξετάζεται η χειρουργική επέμβαση ως ένδειξη θεραπείας για ΗΚΚ. Μια άλλη σημαντική αλλαγή στο τοπίο της διαχείρισης του ΗΚΚ είναι ο ρόλος της τοπικής θεραπείας, ιδιαίτερα του αρτηριακού χημειοεμβολισμού δια καθετήρων (TACE). Τα κυριότερα θέματα του TACE, είναι η επιλογή των ασθενών, η μετάβαση από το TACE στη συστηματική θεραπεία και η χρήση του TACE ή άλλων τοπικών θεραπευτικών θεραπειών (όπως ο δια καθετήρων αρτηριακός ραδιοεμβολισμός) για ασθενείς με νόσο προγενέστερου σταδίου (με σκοπό ελάττωση του σταδίου και χειρουργική σε δεύτερο χρόνο αντιμετώπιση).

Σημαντικά ορόσημα στη διαχείριση προχωρημένων περιπτώσεων νόσου με συστηματική θεραπεία είναι αρχικά το sorafenib, που έγινε η πρώτη αποτελεσματική συστηματική μοριακή θεραπεία στο ΗΚΚ, έως την απόδειξη κλινικού οφέλους με αρκετούς άλλους αναστολείς της τυροσίνης κινάσης έως και σήμερα. Επί του παρόντος εγκεκριμένες στοχευμένες θεραπείες για προχωρημένο ΗΚΚ, είναι το sorafenib και το lenvatinib στην αντιμετώπιση πρώτης γραμμής, και το regorafenib, το cabozantinib και το ramucirumab στην αντιμετώπιση δεύτερης γραμμής.9

Συνδυασμοί αναστολέων των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού – immune checkpoint inhibitors, CIs, η γνωστή σε όλο τον κόσμο ανοσοθεραπεία – που στοχεύουν στη διέγερση του ίδιου του ανοσιακού συστήματος, ώστε να επιτεθεί στα κύτταρα του όγκου και να τα σκοτώσει, έχει προσφάτως συνδυαστεί με συστηματική αντι-αγγειογενετική θεραπεία επιτυχώς και έχουν γίνει σήμερα το κύριο θέμα των κλινικών δοκιμών και επιλογών για την θεραπεία του ΗΚΚ.

Το atezolizumab (ανοσοθεραπεία, Αντι-PLD1 παράγοντας) σε συνδυασμό με το bevacizumab (αντι-αγγειογεννετική θεραπεία) είναι η πρώτη θεραπεία που εγκρίθηκε το 2020 μετά από μια δεκαετία, η οποία βελτίωσε τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με προηγούμενο ή μη θεραπευόμενο ΗΚΚ. Το atezolizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα σχεδιασμένο να δεσμεύει μια πρωτεΐνη, που ονομάζεται PD-L1, η οποία εκφράζεται σε κύτταρα του όγκου και σε ανοσοκύτταρα, που διεισδύουν στον όγκο και με τον τρόπο αυτό ευοδώνεται το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών με ΗΚΚ. Το bevacizumab με την αντι-αγγειογενετική δράση του, μπορεί να ενισχύσει περαιτέρω την ικανότητα του atezolizumab να αποκτήσει ακόμη μεγαλύτερη και πιο εξειδικευμένη ανοσολογική απόκριση έναντι του όγκου με τελικό αποτέλεσμα την αύξηση των ανταποκρίσεων των ασθενών με ΗΚΚ, την αύξηση της επιβίωσης αυτών των ασθενών διατηρώντας ταυτόχρονα την ποιότητα ζωής τους σε ένα υψηλό επίπεδο.

Η IMbrave150 είναι μια παγκόσμια μελέτη φάσης ΙΙΙ και αποτελεί την μελέτη έγκρισης για τον πολύ πετυχημένο αυτό συνδυασμό φαρμάκων, που άλλαξε την ιστορία σκέψης και αντιμετώπισης της επιβαρυμένης ομάδας ασθενών με ΗΚΚ, δηλαδή ασθενών με χειρουργήσιμο, μεταστατικό ηπατοκυτταρικό καρκίνο, που δεν έχουν λάβει προηγουμένως άλλες γραμμές θεραπείας. Τα αποτελέσματα της μελέτης IMbrave150 σηματοδοτούν μια σημαντική επιστημονική πρόοδο στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του ήπατος (ΗΚΚ). Μετά από πολλές αποτυχίες τα τελευταία 12 χρόνια, ο συνδυασμός atezolizumab και bevacizumab απέδειξε σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με το sorafenib και προσφέρει σήμερα στους ασθενείς την πιθανότητα για βελτιωμένο έλεγχο της νόσου με υψηλό συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης.

Ο επιτυχημένος αυτός συνδυασμός του atezolizumab με το bevacizumab, ήταν γενικά καλά ανεκτό σε ασθενείς με ΗΚΚ και η συγκριτική τοξικότητα ήταν καλά διαχειρίσιμη. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες για το συνδυασμό (≥2%) ήταν αιμορραγία από τον γαστρεντερικό σωλήνα και πυρετός. Η πιθανότητα αιμορραγίας από το γαστρεντερικό θα πρέπει να εξετάζεται πριν την έναρξη του συνδυασμού αυτού των φαρμάκων εξαιτίας μεγάλης συχνότητας συνύπαρξης κιρσών οισοφάγου στους ασθενείς αυτούς. Ο συνδυασμός αυτός όπως προαναφέρθηκε έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική καθυστέρηση στην επιδείνωση της ποιότητας ζωής των ασθενών, δηλαδή στη βελτίωση της ποιότητας ζωής στους σε όλους τους τομείς της σωματικής λειτουργίας, της εργασίας και τα βασικά συμπτώματα σε σύγκριση με το sorafenib.

Αυτά τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο New England Journal of Medicine στις 14 Μαΐου 2020.10 Οι στρατηγικές συνδυασμού (δηλαδή το atezolizumab σε συνδυασμό με bevacizumab) αναδύονται ως το νέο χρυσό πρότυπο θεραπείας του ΗΚΚ πρώτης γραμμής για τα επόμενα χρόνια. Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε τον Νοέμβριο του 2020, μετά την έγκριση του FDA, το atezolizumab σε συνδυασμό με το bevacizumab για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο ή μη ελεγχόμενο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ), που δεν έχουν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία και έγινε το έναυσμα για το άνοιγμα μίας πληθώρας ερευνητικών προγραμμάτων, που προϋποθέτουν τη διαχείριση των ασθενών αυτών από εξειδικευμένες διεπιστημονικές ομάδες ιατρών, με ξεχωριστή θέση σε αυτήν την ομάδα να έχουν ο Παθολόγος – Ογκολόγος και ο Ηπατολόγος.

Γεώργιος Γερμανίδης
Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογίας, A’ Παθολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης
Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ

Αναστάσιος Βαγιωνάς
Medical Oncologist MD, MSc, PhDc
Medical Director National Health System of Greece
MSc Research Methodology in Biomedicine, Biostatistics and Clinical Bioinformatics

Επιλεγμένη βιβλιογραφία
[1] Llovet JM et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16018.
[2] World Health Organisation. Globocan 2018 – Liver cancer fact sheet. [Internet; cited 2020 October] Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf
[3] World Health Organisation. Globocan 2018 – China factsheet. [Internet; cited 2020 October] Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
[4] American Cancer Society. Key statistics about liver cancer. [Internet; cited 2020 October] Available from: https://www.cancer.org/cancer/liver-cancer/about/what-is-key-statistics.html
[5] Rawla P et al. Update in global trends and aetiology of hepatocellular carcinoma. Contemp Oncol (Pozn). 2018;22(3):141-150.
[6] Pimpin L et al. Burden of liver disease in Europe: Epidemiology and Analysis of Risk Factors to Identify Prevention Policies. J Hepatol. 2018;69(3):718-735.
[7] World Health Organisation. Globocan 2018 – Europe factsheet. [Internet; cited 2020 October] Available from:
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf
[8] Giannini EG et al. Prognosis of Untreated Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2015;61(1):184-190.
[9] Nault J-C et al. Milestones in the pathogenesis and management of primary liver cancer. J Hepatol. 2020;72(2):209–214.
[10] Finn RS et al, for the IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020; 382:1894-1905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745