Ο ρόλος της ντοπαμίνης στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ

Χρησιμοποιώντας ποντίκια, ο Takaomi Saido και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με ντοπαμίνη θα μπορούσε να ανακουφίσει τα συμπτώματα στον εγκέφαλο και να βελτιώσει τη μνήμη.

Η μελέτη εξετάζει τον ρόλο της ντοπαμίνης στην αύξηση της παραγωγής νεπριλυσίνης, ενός ενζύμου που μπορεί να διασπάσει τις επικίνδυνες πλάκες στον εγκέφαλο που αποτελούν το χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου Αλτσχάιμερ.

Εάν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε έναν εντελώς νέο τρόπο αντιμετώπισης της νόσου.

Ο σχηματισμός συσσωματωμάτων γύρω από τους νευρώνες είναι ένα από τα πρώτα σημάδια της νόσου Αλτσχάιμερ, που συχνά αρχίζει δεκαετίες πριν από τον εντοπισμό συμπτωμάτων, όπως η απώλεια μνήμης. Αυτά τα συσσωματώματα σχηματίζονται από πεπτίδια β-αμυλοειδούς που συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου.

Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές επικεντρώθηκαν στο ένζυμο νεπριλυσίνη, επειδή προηγούμενα πειράματα έδειξαν ότι η γενετική παραγωγή νεπριλυσίνης στον εγκέφαλο -μια διαδικασία που ονομάζεται αυξορρύθμιση, μέσω της οποίας ένα κύτταρο αυξάνει την ποσότητα ενός κυτταρικού συστατικού του, π.χ. του RNA, ή μιας πρωτεΐνης, ως απόκριση προς μία εξωτερική μεταβλητή ρύθμιση- είχε ως αποτέλεσμα λιγότερες πλάκες β-αμυλοειδούς και βελτίωση της μνήμης σε ποντίκια.

Ενώ ο γενετικός χειρισμός ποντικιών για την παραγωγή νεπριλυσίνης είναι χρήσιμος πειραματικά, για να θεραπευτούν οι άνθρωποι με τη νόσο, χρειάζεται να γίνει με τη χρήση φαρμάκων. Τα χάπια ή η ένεση νεπριλυσίνης ωστόσο, δεν είναι εφικτά, επειδή το ένζυμο δεν μπορεί να εισέλθει στον εγκέφαλο από την κυκλοφορία του αίματος.

Το πρώτο βήμα της νέας μελέτης ήταν η διαλογή πολλών μορίων για να προσδιοριστεί ποια από αυτά μπορούν να ρυθμίσουν με φυσικό τρόπο τη νεπριλυσίνη στα σωστά σημεία του εγκεφάλου.

Προηγούμενες έρευνες οδήγησαν τους επιστήμονες στον περιορισμό της αναζήτησης στις ορμόνες που παράγονται από τον υποθάλαμο και ανακάλυψαν ότι η εφαρμογή ντοπαμίνης σε εγκεφαλικά κύτταρα που καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο, απέδωσε αυξημένα επίπεδα νεπριλυσίνης και μειωμένα επίπεδα β-αμυλοειδούς.

Οι ερευνητές εισήγαγαν μικροσκοπικούς υποδοχείς στην κοιλιακή καλύπτρα ή κοιλιακή καλυπτήρια περιοχή, μία ομάδα νευρώνων που βρίσκονται κοντά στη μέση της βάσης του μέσου εγκεφάλου και αποτελούν πηγή των ντοπαμινεργικών κυτταρικών σωμάτων του μεσοφλοιώδους μεταιχμιακού συστήματος ντοπαμίνης. Εμπλέκονται στο κύκλωμα του εγκεφάλου που έχει να κάνει με τα φάρμακα και τη φυσική ανταμοιβή.

Προσθέτοντας στην τροφή των ποντικιών ένα αντίστοιχο σχεδιασμένο φάρμακο, οι ερευνητές κατάφεραν να ενεργοποιούν συνεχώς αυτούς τους νευρώνες, και μόνο αυτούς, στους εγκεφάλους των ποντικιών.

Η ενεργοποίηση οδήγησε σε αύξηση της νεπριλυσίνης και μείωση των επιπέδων β-αμυλοειδούς, αλλά μόνο στο μπροστινό τμήμα του εγκεφάλου των ποντικών. Θα μπορούσε όμως η θεραπεία να αφαιρέσει τις πλάκες; Η απάντηση είναι «ναι».

Οι ερευνητές επανέλαβαν το πείραμα χρησιμοποιώντας ένα ειδικό μοντέλο ποντικού της νόσου Αλτσχάιμερ στο οποίο τα ποντίκια αναπτύσσουν πλάκες β-αμυλοειδούς. Οκτώ εβδομάδες θεραπείας οδήγησαν σε σημαντικά λιγότερες πλάκες στον προμετωπιαίο φλοιό αυτών των ποντικιών.

Στα τελευταία πειράματα εξετάστηκαν οι επιδράσεις της θεραπείας με L-DOPA. Το L-DOPA είναι ένα πρόδρομο μόριο ντοπαμίνης που χρησιμοποιείται συχνά για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον, επειδή μπορεί να εισέλθει στον εγκέφαλο από το αίμα, όπου στη συνέχεια μετατρέπεται σε ντοπαμίνη.

Η θεραπεία των ποντικών με L-DOPA οδήγησε σε αύξηση της νεπριλυσίνης και μείωση των πλακών β-αμυλοειδούς τόσο στο μετωπιαίο όσο και στο οπίσθιο τμήμα του εγκεφάλου. Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με L-DOPA για τρεις μήνες είχαν επίσης καλύτερες επιδόσεις σε τεστ μνήμης σε σχέση με τα ποντίκια που δεν έλαβαν θεραπεία.

Οι δοκιμές έδειξαν ότι τα επίπεδα της νεπριλυσίνης μειώνονται φυσιολογικά με την αύξηση της ηλικίας στα φυσιολογικά ποντίκια, ιδίως στο μετωπιαίο τμήμα του εγκεφάλου, καθιστώντας την ίσως έναν καλό βιοδείκτη για προκλινικές διαγνώσεις της νόσου Αλτσχάιμερ. Το πώς η ντοπαμίνη προκαλεί την αύξηση των επιπέδων της νεπριλυσίνης παραμένει άγνωστο και αποτελεί το επόμενο στάδιο της έρευνας για την ομάδα του Saido.

«Δείξαμε ότι η θεραπεία με L-DOPA μπορεί να συμβάλει στη μείωση των επικίνδυνων πλακών β-αμυλοειδούς και στη βελτίωση της λειτουργίας της μνήμης σε μοντέλο ποντικού για τη νόσο Αλτσχάιμερ», εξηγεί ο Watamura Naoto, πρώτος συγγραφέας της μελέτης.

«Αλλά η θεραπεία με L-DOPA είναι γνωστό ότι έχει σοβαρές παρενέργειες σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Ως εκ τούτου, το επόμενο βήμα μας είναι να διερευνήσουμε πώς η ντοπαμίνη ρυθμίζει τη νεπριλυσίνη στον εγκέφαλο, γεγονός που αναμένεται να αποφέρει μια νέα προληπτική προσέγγιση που μπορεί να ξεκινήσει στο προκλινικό στάδιο της νόσου Αλτσχάιμερ», πρόσθεσε.

Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Science Signaling.