Eρευνητές βρίσκουν πιθανές νέες θεραπείες για σπάνιες νευρολογικές διαταραχές

Μόνο στις ΗΠΑ, υπάρχουν περίπου 7.000 «ορφανές ασθένειες» που επηρεάζουν λιγότερους από 200.000 ανθρώπους και το 95% από αυτές δεν έχουν θεραπεία. Μια απ΄ αυτές, που ονομάζεται «Νόσος του Πεδίου», θεωρείται η σπανιότερη ορφανή ασθένεια, καθώς μόνο τρία άτομα είναι γνωστό ότι την είχαν ποτέ (δύο από τα εν λόγω άτομα είναι οι δίδυμες αδελφές Catherine και Kirstie Fields από την Ουαλία).

Ο αριθμός των ασθενών είναι τόσο μικρός με αποτέλεσμα αυτές οι διαταραχές να μην μελετώνται από ερευνητές. Επίσης, οι φαρμακευτικές εταιρείες είναι απρόθυμες να επενδύσουν τα χρήματα, χρόνο και ανθρώπινο δυναμικό για την ανάπτυξη θεραπειών.

Σύνδρομο Άλαν Χέρντον-Ντάντλεϊ

Το σύνδρομο Allan-Herndon-Dudley (AHDS) είναι μια σπάνια διαταραχή της ανάπτυξης του εγκεφάλου που προκαλεί μέτρια έως σοβαρή διανοητική αναπηρία και προβλήματα με την κίνηση. Αυτή η κατάσταση επηρεάζει μόνο τα αγόρια διαταράσσοντας την ανάπτυξή τους πριν από τη γέννησή τους. Έχουν μειωμένη ομιλία και περιορισμένη ικανότητα επικοινωνίας, αλλά φαίνεται να απολαμβάνουν αλληλεπίδραση με άλλους ανθρώπους.

Τα περισσότερα αγόρια με AHDS έχουν αδύναμο μυϊκό τόνο (υποτονία) και υπανάπτυξη πολλών μυών (μυϊκή υποπλασία). Καθώς μεγαλώνουν, συνήθως αναπτύσσουν κοινές παραμορφώσεις που ονομάζονται συσπάσεις που περιορίζουν την κίνηση ορισμένων αρθρώσεων. Η ανώμαλη μυϊκή δυσκαμψία (σπαστικότητα), η μυϊκή αδυναμία και οι ακούσιες κινήσεις των χεριών και των ποδιών περιορίζουν επίσης την κινητικότητα. Ως αποτέλεσμα, πολλοί άνθρωποι με AHDS δεν είναι σε θέση να περπατήσουν χωρίς βοήθεια και καταλήγουν σε αναπηρικά καροτσάκια κατά την ενηλικίωσή τους.

Γενετιστές ανακάλυψαν ότι μεταλλάξεις στο γονίδιο SLC16A2 – επίσης γνωστό ως MCT8 – προκαλούν το σύνδρομο. Το γονίδιο παρέχει οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που παίζει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος. Η πρωτεΐνη μεταφέρει μια ορμόνη που παράγεται από τον θυρεοειδή αδένα σε σχήμα πεταλούδας που βρίσκεται στον κάτω τμήμα του λαιμού που ονομάζεται τριιωδοθυρονίνη (Τ3) σε νευρικά κύτταρα του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου.

Το Τ3 είναι κρίσιμο για τον φυσιολογικό σχηματισμό και ανάπτυξη νευρικών κυττάρων, καθώς και για την ανάπτυξη συνδέσεων μεταξύ νευρικών κυττάρων. T3 και άλλες μορφές θυρεοειδικής ορμόνης βοηθούν επίσης στη ρύθμιση της ανάπτυξης άλλων οργάνων και τον έλεγχο του ρυθμού μεταβολισμού του σώματος.

Οι μεταλλάξεις αλλάζουν τη δομή και τη λειτουργία της πρωτεΐνης SLC16A2, καθιστώντας την ανίκανη να μεταφέρει αποτελεσματικά τη T3 στα νευρικά κύτταρα. Η έλλειψη αυτής της κρίσιμης ορμόνης σε ορισμένα μέρη του εγκεφάλου διαταράσσει τη φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου και επειδή η Τ3 δεν καταλαμβάνεται από νευρικά κύτταρα, οι υπερβολικές ποσότητες αυτής της ορμόνης συνεχίζουν να κυκλοφορούν στο αίμα. Τέτοια υψηλά επίπεδα στο αίμα μπορεί να είναι τοξικά για ορισμένα όργανα και να συμβάλλουν στα σημεία και τα συμπτώματα του AHDS.

Το χρωμοσωμικό επίπεδο

Η πάθηση κληρονομείται με υπολειπόμενο μοτίβο που συνδέεται με το χρωματόσωμα Χ.

Στους άνδρες – που έχουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ – ένα τροποποιημένο αντίγραφο του γονιδίου σε κάθε κύτταρο είναι αρκετό για να προκαλέσει την πάθηση. Στις γυναίκες – που έχουν δύο χρωμοσώματα Χ – πρέπει να υπάρχει μετάλλαξη και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου για να προκληθεί η διαταραχή.

Οι άντρες επηρεάζονται από υπολειπόμενες διαταραχές που συνδέονται με το χρωματόσωμα Χ πολύ πιο συχνά από τις γυναίκες. Ένα χαρακτηριστικό της κληρονομικότητας που συνδέεται με το χρωματόσωμα Χ είναι ότι οι πατεράδες δεν μπορούν να μεταδώσουν χαρακτηριστικά που συνδέονται με το χρωματόσωμα Χ στους γιους τους, ενώ μια μητέρα με ένα αλλαγμένο αντίγραφο του γονιδίου σε κάθε κύτταρο είναι φορέας που μπορεί να μεταδώσει το μεταλλαγμένο γονίδιο. Οι φορείς των μεταλλάξεων SLC16A2 έχουν φυσιολογική νοημοσύνη και δεν αντιμετωπίζουν προβλήματα με την κίνηση.

Νέες ανακαλύψεις

Δύο πρόσφατες ανακαλύψεις από έναν επιστήμονα στο Πανεπιστήμιο Ben-Gurion του Negev (BGU) στην Beersheba και τους συναδέλφους του στο εξωτερικό μπορεί να οδηγήσουν σε νέους τρόπους θεραπείας ασθενών με AHDS.

Στη μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Thyroid οι ερευνητές στο BGU, το Νοσοκομείο Cedars-Sinai στο Λος Άντζελες και το Πανεπιστήμιο του Σικάγο εντόπισαν μια γονιδιακή θεραπεία που μπορεί ενδεχομένως να βοηθήσει στην πρόληψη ή τη μείωση των καταστροφικών νευρολογικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με AHDS.

«Η ικανότητα της προσέγγισης αυτής της γονιδιακής θεραπείας για την παροχή μακροπρόθεσμης διάσωσης νευρολογικών φαινοτύπων σε αυτό το μοντέλο ποντικιού είναι μια σημαντική απόδειξη της έννοιας για τη μεταφορά αυτής της θεραπείας στον άνθρωπο», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας Δρ. Gad Vatine του τμήματος φυσιολογίας και κυτταρικής βιολογίας του BGU και του Κέντρου Έρευνας Αναγεννητικής Ιατρικής και Βλαστοκυττάρων. «Αυτή η μελέτη βοηθά να ανοίξει ο δρόμος για ελπιδοφόρες θεραπείες που θα μπορούσαν να ανακουφίσουν τα νευρολογικά συμπτώματα σε ασθενείς με AHDS».

«Επί του παρόντος δεν υπάρχουν επιτυχημένες θεραπείες για τη ίαση των νευρολογικών συμπτωμάτων που εμφανίζονται ως αποτέλεσμα αυτής της κατάστασης», δήλωσε ο συγγραφέας καθηγητής Clive Svendsen των βιοϊατρικών επιστημών και της ιατρικής στο νοσοκομείο του Λος Άντζελες. «Ωστόσο, βρίσκουμε πως οι γονιδιακές θεραπείες είναι ένας πολλά υποσχόμενος νέος τρόπος για τη θεραπεία αναπτυξιακών νευρολογικών διαταραχών, όπως το AHDS».

Η ερευνητική διαδικασία

Η ομάδα εξέτασε τις δυνατότητες της ιογενούς γονιδιακής θεραπείας AAV9-MCT8 για να δει αν θα μπορούσε να διορθώσει τις εγκεφαλικές ανωμαλίες σε ποντίκια που φέρουν τη μετάλλαξη και διαθέτουν συμπτώματα της νόσου. Ο δε φορέας AAV9 βοηθά στην παράδοση γενετικού υλικού, όπως το MCT8, στα κύτταρα.

«Σκεφτήκαμε ότι θα μπορούσαμε να πάρουμε τον μεταφορέα πίσω με έναν φορέα AAV9 τροποποιώντας τον γενετικά ώστε να παράγει την πρωτεΐνη MCT8», δήλωσε ο Svendsen. Μόλις ο φορέας κωδικοποιήθηκε με MCT8, η ομάδα προχώρησε σε έκχυση στο αίμα νεαρών αρσενικών ποντικών.

«Ενώ η προηγούμενη μελέτη εντόπισε πρωτεΐνη MCT8 στους εγκεφάλους των νεογέννητων ποντικών, ήταν αβέβαιο αν αυτό θα συνέβαινε επίσης όταν χορηγήθηκε σε νεαρά αρσενικά ποντίκια, σε μια παρόμοια περίοδο με αυτήν που τα περισσότερα παιδιά διαγιγνώσκονται με την ασθένεια», δήλωσε ο συγγραφέας καθηγητής Samuel Refetoff, διευθυντής του εργαστηρίου ενδοκρινολογίας στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο. «Στην πραγματικότητα, τα ποντίκια έδειξαν βελτίωση στην καμπύλη μάθησής τους, υποδηλώνοντας ότι η θεραπεία έχει ευεργετικές επιδράσεις στις γνωστικές και κινητικές λειτουργίες».

Η δεύτερη μελέτη, που δημοσιεύτηκε επίσης στο Thyroid με τίτλο «Sodium Phenylbutyrate Rescues Thyroid Hormone Transport in Brain Endothelial-like Cells», ήταν αποτέλεσμα συνεργασίας με επικεφαλής επιστήμονες στο Institut fur Biochemie und Molekularbiologie στη Γερμανία.

Αυτή η ομάδα ανακάλυψε προηγουμένως ότι το φαινυλβουτυρικό νάτριο θα μπορούσε να βοηθήσει στην αποκατάσταση της λειτουργίας του MCT8 σε ποντίκια που είχαν ανεπάρκεια, αλλά ήθελαν επίσης να ανακαλύψουν εάν το εν λόγω φάρμακο θα μπορούσε δυνητικά να λειτουργήσει σε ανθρώπους. Οι επιστήμονες της Cedars-Sinai είχαν ήδη δημιουργήσει ένα μοντέλο ανθρώπινων κυττάρων AHDS χρησιμοποιώντας επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSC), ένα ειδικό είδος βλαστοκυττάρων που μπορεί να παράγει οποιοδήποτε τύπο κυττάρου στο σώμα με δείγμα αίματος ενός ατόμου.

Χρησιμοποιώντας κύτταρα από ασθενείς με AHDS, η ομάδα κατάφερε να μοντελοποιήσει τους νευρώνες των ασθενών και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Στη συνέχεια, η ομάδα στη Γερμανία χρησιμοποίησε αυτό το μοντέλο για να ελέγξει εάν το φάρμακο θα μπορούσε επίσης να διορθώσει το MCT8 σε κύτταρα που προέρχονται από τον άνθρωπο. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το φάρμακο ήταν σε θέση να ενεργοποιήσει την πρωτεΐνη και να αποκαταστήσει τη λειτουργία μεταφοράς της θυρεοειδικής ορμόνης σταθεροποιώντας την έκφραση MCT8 και ενεργοποιώντας πρόσθετους μεταφορείς θυρεοειδικών ορμονών.

«Έχουμε τώρα δύο συναρπαστικές ανακαλύψεις για τη θεραπεία των ελλείψεων του MCT8 που μπορεί να έχουν πραγματικά αντίκτυπο στη νόσο», είπε ο Svendsen. Και οι δύο επιλογές απαιτούν μελλοντικές κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση αυτών των θεραπειών σε ασθενείς με AHDS.